Исследователи объясняют токсичность ингибиторов USP7, разрабатываемых для лечения рака.

Last Updated on 18.04.2021 by Perelomanet

Понимание компонентов, контролирующих деление клеток, имеет фундаментальное значение для понимания того, как устроена жизнь и как изменения в этом деликатном процессе могут вызывать такие заболевания, как рак. Именно за открытие «ключевых регуляторов клеточного цикла» и их влияния на такие процессы, как рак, британские ученые Р. Тимоти Хант и Пол М. Нерс и американский ученый Леланд Хартвелл получили Нобелевскую премию 2001 г. Физиология или медицина.

Исследование, проведенное Оскаром Фернандес-Капетилло, главой группы геномной нестабильности в Испанском национальном центре исследования рака (CNIO) и опубликованное на этой неделе в журнале EMBO Journal, раскрывает новый элемент контроля клеточного цикла, белок USP7. Он действует как тормоз, предотвращающий деление клеток до тех пор, пока процесс копирования генетического материала не будет завершен, а также контролирует этот процесс копирования, чтобы убедиться, что оно происходит правильно. «USP7 действует как« шкипер »клеток, который поддерживает работу двигателей, управляющих делением клеток, на низкой скорости», — объясняет Фернандес-Капетильо.

Помимо важности для понимания клеточного цикла, эти результаты могут иметь далеко идущие последствия для онкологии, поскольку за последние три года несколько фармацевтических компаний по всему миру разрабатывали ингибиторы USP7 для лечения этого заболевания.

«Наше исследование показывает, что ингибиторы USP7 вызывают необузданную и преждевременную активность механизмов, контролирующих клеточный цикл, что, среди прочего, приводит к распаду генетического материала при его попытке репликации», — говорят исследователи.

«Понимание того, как действуют эти препараты, поможет улучшить идентификацию пациентов, которым может помочь их использование, а также потенциальных комбинаций с другими лекарствами, которые следует изучать или избегать».

Гибель клеток в результате чрезмерной активации клеточного цикла

Один из самых деликатных и важных процессов, с которыми клетки сталкиваются при делении клеток, — это копирование генетического материала для последующего распределения по дочерним клеткам. Если это происходит ненормальным образом, клетки могут накапливать мутации, которые делают их нестабильными и даже злокачественными.

В 2016 году команда Фернандеса-Капетилло опубликовала статью в журнале Nature Structural & Molecular Biology , в которой продемонстрировала, что USP7 сопровождает когорту молекул, которые составляют часть реплисомы — группы белков, участвующих в копировании ДНК — для устранения определенных тегов. или сигналы, называемые убиквитинами, из мест в геноме, где копируется ДНК, тем самым облегчая процесс репликации. Уже тогда исследователи подозревали, что, помимо регуляции репликации ДНК, ингибиторы USP7 также могут влиять на клеточный цикл.

Фармацевтическая разработка ингибиторов USP7 в качестве противоопухолевых средств была в основном основана на их способности активировать белок-супрессор опухолей Р53, который является мощным индуктором самоубийства клеток. Однако в упомянутой выше статье 2016 года группа Фернандеса-Капетилло уже показала, что эффекты этих ингибиторов на репликацию генома не были связаны исключительно с P53: «Наши данные показывают, что USP7 необходим для репликации генома в клетках с p53 или без него», Они сказали.

Оцените статью
PerelomaNet.ru
Задайте вопрос