Опухоли скрываются от иммунной системы с помощью этого белка

Last Updated on 07.05.2021 by Perelomanet

Лекарства от рака, называемые ингибиторами иммунных контрольных точек, повышают способность иммунной системы находить и уничтожать опухолевые клетки, но они не работают для большинства пациентов. Исследователи из Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, Массачусетской больницы общего профиля, а также больницы Бригама и Женской больницы определили белок под названием SETDB1, который помогает раковым клеткам уклоняться от иммунной системы. Когда команда заблокировала этот белок на мышиных моделях рака, иммунные клетки увеличили свою активность по уничтожению клеток, а опухоли уменьшились, когда ученые лечили животных ингибиторами иммунных контрольных точек.

Результаты, опубликованные в Nature , предполагают, что этот белок является многообещающей мишенью для разработки лекарств от рака. Ингибирование SETDB1 может сделать иммунотерапию более эффективной у большего числа пациентов.

«Одна из причин, по которой иммунотерапия не работает для многих онкологических больных, заключается в том, что на опухолевых клетках недостаточно мишеней, которые иммунная система может распознать», — сказал соавтор исследования Брэдли Бернстайн, директор Обсерватории регуляции генов Броуда. , и профессор патологии в Гарвардской медицинской школе и Массачусетсе. «Если мы сможем ввести новые мишени на раковые клетки, которые может видеть иммунная система, это может увеличить число пациентов, которые реагируют на иммунотерапевтические препараты, такие как те, которые блокируют PD-1».

Прятки

Раковые клетки используют множество молекулярных уловок, чтобы скрыться от иммунной системы, включая отключение определенных генов путем изменения способа упаковки ДНК в ядре клетки. Такие эпигенетические изменения связаны с опухолевым иммунитетом, но ученые только начинают понимать механизм.

Чтобы определить, какие гены могут быть задействованы, Бернштейн и его коллеги в сотрудничестве с разработкой Broad’s Tumor Immunotherapy Discovery Engine систематически удалили почти 1000 эпигенетических регуляторов индивидуально в опухолевых клетках. Затем они вводили клетки мышам и лечили животных ингибиторами иммунных контрольных точек, чтобы оценить, какие делеции генов сделали клетки более чувствительными к иммунотерапии. Они обнаружили, что очень немногие клетки с делециями SETDB1 выжили после медикаментозного лечения, что позволяет предположить, что SETDB1 может помочь раковым клеткам ускользнуть от иммунного обнаружения. Данные, полученные от больных раком, предоставили дополнительные доказательства того, что SETDB1 также защищает опухоли человека от иммунотерапии.

Вирусные реликвии

Затем команда исследовала, как SETDB1 может иметь такое сильное влияние на иммунитет опухолевых клеток. Они обнаружили, что удаление SETDB1 заставляет многие мобильные элементы продуцировать РНК и белки. Мобильные элементы — это сегменты ДНК, которые часто являются остатками вирусного генетического материала, встроенного в геном человека в течение нашей эволюционной истории. Здоровые клетки обычно контролируют эти вирусные реликвии, которые когда-то называли мусорной ДНК.

В сотрудничестве со Сьюзан Клэгер, Стивеном Карром и другими участниками платформы Broad’s Proteomics Platform команда обнаружила, что блокирование SETDB1 в опухолевых клетках увеличивает экспрессию белков, кодируемых этими вирусными элементами. Затем эти белки привлекли к опухоли иммунные клетки .

«Вирусные белки легко распознаются иммунной системой, потому что они считаются чужеродными захватчиками, а не человеческими белками», — сказал член-корреспондент Broad Роберт Мангусо, соавтор исследования. «Мы не обязательно ожидали, что эти древние последовательности могут продуцировать целевые антигены для иммунной системы. Если опухоли начнут их экспрессировать, иммунная система будет распознавать и потенциально устранять опухоль ». Мангусо также является ведущим исследователем в Центре исследований рака Массачусетской больницы общего профиля и содиректором проекта Discovery Engine для иммунотерапии опухолей в рамках программы Broad’s Cancer Program.

Исследователи также были удивлены, обнаружив, что удаление SETDB1 активировало гены, связанные с иммунитетом, многие из которых были расположены рядом с вирусными реликвиями. Эти области генома претерпевают быструю эволюцию, поэтому это открытие предполагает, что SETDB1 также может помочь иммунной системе развиваться и адаптироваться к новым инфекционным проблемам.

«Было неожиданно, что эпигенетический регулятор, который заглушает мобильные элементы, также повлияет на очень многие иммунные гены в соседних регионах», — сказал Габриэль Гриффин, соавтор исследования и научный сотрудник из Брод энд Бригам и женской больницы. «В результате потеря SETDB1 имеет два отдельных и глубоких эффекта, каждый из которых помогает иммунной системе обнаруживать и уничтожать раковые клетки».

Авторы говорят, что их результаты предлагают способы выявления новых мишеней для иммунотерапии рака . «Какие еще регуляторы иммунного распознавания и ответа скрываются в геноме раковых клеток ?» — сказал Мангусо.

Оцените статью
PerelomaNet.ru
Задайте вопрос